Молнупиравир - Molnupiravir Медицинский лекарственный препарат от ковида (COVID 19)
Это лекарство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать
новая информация по безопасности. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.
См. Раздел 4.8, чтобы узнать, как сообщить о побочных реакциях.
1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Лагеврио 200 мг в твердых капсулах
2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ.
Каждая твердая капсула содержит 200 мг молнупиравира.
Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА
Твердая капсула.
Swedish Orange, непрозрачная, твердая капсула размера 0 (приблизительно 21,7 мм x 7,6 мм), отпечатанная с помощью MSD
фирменный логотип на кепке и цифра «82» на корпусе белыми чернилами.
4. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
4.1 Показания к применению
Лагеврио показан для лечения коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) от легкой до умеренной степени тяжести в
взрослые с положительным результатом диагностического теста на SARS-COV-2 и имеющие хотя бы один фактор риска
развитие тяжелого заболевания (см. разделы 4.2 и 5.1 для получения информации о дозировке и пределах клинических
пробная популяция).
4.2 Дозировка и способ применения
Позология
Взрослые
Рекомендуемая доза Лагеврио составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг), принимаемых перорально каждые 12 часов в течение
5 дней.
Безопасность и эффективность молнупиравира при приеме более 5 дней не выявлены.
был установлен (см. раздел 5.1).
Лагеврио следует вводить как можно скорее после постановки диагноза COVID-19.
сделано и в течение 5 дней с момента появления симптомов (см. раздел 5.1).
Пропущенная доза
Если пациент пропустил дозу Лагеврио в течение 10 часов после обычного приема, пациент
следует принять как можно скорее и возобновить обычный график дозирования. Если пациент пропустил дозу через
более 10 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а вместо этого принимать следующую дозу в
регулярно запланированное время. Пациенту не следует удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием.
Особые группы населения
Пожилые люди
Коррекции дозы Lagevrio в зависимости от возраста не требуется (см. Раздел 5.2).
2
Почечная недостаточность
Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Печеночная недостаточность
Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. Раздел 5.2).
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Lagevrio у пациентов младше 18 лет не установлены. Нет
данные доступны (см. раздел 5.1).
Способ применения
Для перорального применения.
Капсулы Лагеврио по 200 мг можно принимать независимо от приема пищи.
Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). В
капсулы нельзя открывать, измельчать или жевать
4.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
4.4 Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании
Натрий
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 4 капсулы, то есть
по существу «не содержит натрия».
4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
На основании ограниченных доступных данных никаких лекарственных взаимодействий выявлено не было. Нет клинического взаимодействия
Были проведены исследования с молнупиравиром. Молнупиравир гидролизуется до н-гидроксицитидина.
(NHC) до попадания в системный кровоток. Поглощение NHC и метаболизм до NHC-TP
опосредовано теми же путями, которые участвуют в метаболизме эндогенного пиримидина. NHC не является
субстрат основных ферментов или переносчиков лекарственных средств. На основании исследований in vitro ни
молнупиравир и NHC не являются ингибиторами или индукторами основных ферментов метаболизма лекарств или ингибиторами
основные перевозчики наркотиков. Следовательно, вероятность взаимодействия молнупиравира или NHC с сопутствующими
лекарства считается маловероятным.
4.6 Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Нет данных о применении Лагеврио беременными. Исследования на животных показали
репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3).
Лагеврио не рекомендуется при беременности. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные
контрацепции на время лечения и в течение 4 дней после последней дозы Лагеврио (молнупиравира).
Кормление грудью
Неизвестно, присутствует ли молнупиравир или какой-либо из компонентов молнупиравира в организме человека.
молоко, влияют на выработку грудного молока или оказывают влияние на грудного ребенка. Исследования лактации животных с
молнупиравир не проводились.
Исходя из возможности побочных реакций у младенца из Лагеврио, грудное вскармливание запрещено.
рекомендуется во время лечения и в течение 4 дней после последней дозы Лагеврио.
Плодородие
3
Воздействие на фертильность самок или самцов у крыс при воздействии NHC приблизительно 2 и 6 не наблюдалось.
раз соответственно, воздействие на человека в рекомендуемой дозе для человека (RHD) (см. раздел 5.3).
4.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Исследования влияния на способность управлять автомобилем и машинами не проводились.

4.8 Нежелательные эффекты Краткое изложение профиля безопасности В промежуточном анализе фазы 3 исследования субъектов с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести, получавших молнупиравир (n = 386), были выявлены наиболее частые побочные реакции (≥1% пациентов) во время лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы наблюдались диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), все из которых были 1 степени (легкая) или 2 степени (умеренная). Табулированный список побочных реакций Побочные реакции перечислены ниже по классам и частоте системных органов. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до 30), хроническое заболевание почек, серьезные сердечные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких или активный рак. В исследование были включены субъекты с симптомами, не вакцинированные против SARS-CoV-2, у которых была лабораторно подтверждена инфекция SARS-CoV-2 и симптомы заболевания в течение 5 дней после включения в исследование. Субъекты были рандомизированы 1: 1 для приема 800 мг Lagevrio или плацебо перорально два раза в день в течение 5 дней. Исходно средний возраст всех рандомизированных субъектов составлял 44 года (диапазон: от 18 до 88 лет); 14% субъектов были старше 60 лет и 3% были старше 75 лет; 52% испытуемых были мужчинами; 52% были белыми, 6% чернокожими или афроамериканцами, 2% азиатами; 58% были латиноамериканцами или латиноамериканцами. Сорок девять процентов субъектов получали Lagevrio или плацебо в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19. Наиболее частыми факторами риска были ожирение (77%), возраст 60 лет и старше (14%) и диабет (14%). В целом, исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами лечения. В таблице 2 представлены результаты первичной конечной точки (процент пациентов, которые были госпитализированы или умерли до 29 дня по любой причине). Лечение Lagevrio привело к снижению риска госпитализации или смерти на 6,8 процентных пункта (снижение относительного риска примерно на 50%). Все 8 субъектов, которые умерли до 29-го дня, входили в группу плацебо и были госпитализированы до своей смерти. Таблица 2: Промежуточные результаты эффективности у не госпитализированных взрослых с COVID-19 Lagevrio (N = 385) n (%) Плацебо (N = 377) n (%) Разница в рисках * (95% ДИ) p-значение Госпитализация по всем причинам или смерть до 29 дня † 28 (7,3%) 53 (14,1%) -6,8 (-11,3, -2,4) 0,0012 Госпитализация 28 (7,3%) 52 (13,8%) Смерть 0 (0%) 8 (2,1%) 5 Неизвестно ‡ 0 (0%) 1 (0,3%) * Разница в риске приема молнупиравира и плацебо на основе метода Миеттинена и Нурминена, стратифицированного по времени появления симптомов COVID-19 (≤3 дней против> 3 [4-5] дней). † Определяется как ≥24 часа оказания неотложной помощи в больнице или учреждении неотложной помощи (например, в отделении неотложной помощи). ‡ Субъекты с неизвестным статусом на 29-й день учитываются как имеющие результат госпитализации по любой причине или смерть в анализе эффективности. Примечание: все субъекты, умершие до 29-го дня, были госпитализированы перед смертью. Результаты эффективности были одинаковыми для разных подгрупп, включая возраст (> 60 лет), заболевания с повышенным риском (например, ожирение, диабет) и варианты SARS-CoV-2. Педиатрическая популяция Агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований с Lagevrio в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2). 5.2 Фармакокинетические свойства Молнупиравир - это пролекарство 5´-изобутирата, которое гидролизуется до NHC до попадания в системный кровоток. Фармакокинетика NHC аналогична у здоровых людей и пациентов с COVID-19. Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после введения 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена ниже в таблице 3. Таблица 3: Фармакокинетика NHC после введения 800 мг Lagevrio каждые 12 часов Среднее геометрическое значение NHC (% CV) AUC0-12ч (нг × ч / мл) * Cmax (нг / мл) † C12hr (нг / мл) * 8260 (41,0) 2970 (16,8) 31,1 (124)% CV: геометрический коэффициент вариации. * Значения были получены из анализа ФК популяции. † Значения были получены из исследования фазы 1 на здоровых людях. Всасывание После перорального приема 800 мг молнупиравира дважды в день среднее время достижения пиковых концентраций NHC в плазме (Tmax) составило 1,5 часа. Влияние пищи на пероральное всасывание. У здоровых субъектов введение однократной дозы 200 мг молнупиравира с пищей с высоким содержанием жиров приводило к снижению пиковых концентраций NHC (Cmax) на 35%, AUC существенно не влияла. Распространение NHC не связывается с белками плазмы. Выведение Эффективный период полувыведения NHC составляет примерно 3,3 часа. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, была ≤3% у здоровых участников. Другие особые группы населения Пол, раса, возраст Фармакокинетический анализ населения показал, что возраст, пол, раса и этническая принадлежность существенно не влияют на фармакокинетику NHC. Педиатрические пациенты Lagevrio не изучался в педиатрических больных.

This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions. 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Lagevrio 200 mg hard capsules 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each hard capsule contains 200 mg of molnupiravir. For the full list of excipients, see section 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM Hard capsule. Swedish Orange, opaque, size 0 (approximately 21.7 mm x 7.6 mm) hard capsule, printed with MSD corporate logo on the cap and “82” on the body in white ink. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications Lagevrio is indicated for treatment of mild to moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults with a positive SARS-COV-2 diagnostic test and who have at least one risk factor for developing severe illness (see sections 4.2 and 5.1 for information on posology and limits of clinical trial population). 4.2 Posology and method of administration Posology Adults The recommended dose of Lagevrio is 800 mg (four 200 mg capsules) taken orally every 12 hours for 5 days. The safety and efficacy of molnupiravir when administered for periods longer than 5 days have not been established (see section 5.1). Lagevrio should be administered as soon as possible after a diagnosis of COVID-19 has been made and within 5 days of symptom onset (see section 5.1). Missed dose If the patient misses a dose of Lagevrio within 10 hours of the time it is usually taken, the patient should take as soon as possible and resume the normal dosing schedule. If a patient misses a dose by more than 10 hours, the patient should not take the missed dose and instead take the next dose at the regularly scheduled time. The patient should not double the dose to make up for a missed dose. Special populations Elderly No dose adjustment of Lagevrio is required based on age (see section 5.2). 2 Renal impairment No dose adjustment is required for patients with renal impairment (see section 5.2). Hepatic impairment No dose adjustment is required for patients with hepatic impairment (see section 5.2). Paediatric population The safety and efficacy of Lagevrio in patients below 18 years of age have not been established. No data are available (see section 5.1). Method of administration For oral use. Lagevrio 200 mg capsules can be taken with or without food. The capsules should be swallowed whole with a sufficient amount of fluid (e.g., a glass of water). The capsules should not be opened, crushed or chewed 4.3 Contraindications Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1. 4.4 Special warnings and precautions for use Sodium This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per dose of 4 capsules, that is to say essentially ‘sodium-free’. 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction No drug interactions have been identified based on the limited available data. No clinical interaction studies have been performed withmolnupiravir. Molnupiravir is hydrolysed to n-hydroxycytidine (NHC) prior to reaching systemic circulation. Uptake of NHC and metabolism to NHC-TP are mediated by the same pathways involved in endogenous pyrimidine metabolism. NHC is not a substrate of major drug metabolising enzymes or transporters. Based on in vitro studies, neither molnupiravir nor NHC are inhibitors or inducers of major drug metabolising enzymes or inhibitors of major drug transporters. Therefore, the potential for molnupiravir or NHC to interact with concomitant medications is considered unlikely. 4.6 Fertility, pregnancy and lactation Pregnancy There are no data from the use of Lagevrio in pregnant women. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3). Lagevrio is not recommended during pregnancy. Women of childbearing potential should use effective contraception for the duration of treatment and for 4 days after the last dose of Lagevrio (molnupiravir). Breast-feeding It is unknown whether molnupiravir or any of the components of molnupiravir are present in human milk, affect human milk production, or have effect on the breastfed infant. Animal lactation studies with molnupiravir have not been conducted. Based on the potential for adverse reactions on the infant from Lagevrio, breast-feeding is not recommended during treatment and for 4 days after the last dose of Lagevrio. Fertility 3 There were no effects on female or male fertility in rats at NHC exposures approximately 2 and 6 times respectively, the exposure in humans at the recommended human dose (RHD) (see section 5.3). 4.7 Effects on ability to drive and use machines No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed. 4.8 Undesirable effects Summary of safety profile In an interim analysis of a Phase 3 trial of subjects with mild to moderate COVID-19 treated with molnupiravir (n=386), the most common adverse reactions (≥1% of subjects) reported during treatment and during 14 days after the last dose were diarrhoea (3%), nausea (2%), dizziness (1%) and headache (1%) all of which were Grade 1 (mild) or Grade 2 (moderate). Tabulated list of adverse reactions The adverse reactions are listed below by system organ class and frequency. Frequencies are defined as follows: Very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000). Table 1: Tabulated list of adverse reactions Frequency Adverse Reaction Nervous sytem disorders Common dizziness, headache Gastrointestinal disorders Common diarrhoea, nausea Uncommon vomiting Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon rash, urticaria Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Coronavirus Yellow Card Reporting site at https://coronavirus-yellowcard.mhra.gov.uk/ or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store. 4.9 Overdose There is no human experience of overdosage with Lagevrio. Treatment of overdose with Lagevrio should consist of general supportive measures including the monitoring of the clinical status of the patient. Haemodialysis is not expected to result in effective elimination of NHC. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Antivirals for systemic use, direct acting antivirals, ATC code: not yet assigned. Mechanism of action Molnupiravir is a prodrug that is metabolised to the ribonucleoside analogue N-hydroxycytidine (NHC) which distributes into cells where it is phosphorylated to form the pharmacologically active ribonucleoside triphosphate (NHC-TP). NHC-TP acts by a mechanism known as viral error 4 catastrophe. NHC-TP incorporation into viral RNA by the viral RNA polymerase, results in an accumulation of errors in the viral genome leading to inhibition of replication. Antiviral Activity NHC was active in cell culture assays against SARS-CoV-2 with 50% effective concentrations (EC50) ranging between 0.67 to 2.66 µM in A-549 cells and 0.32 to 2.03 µM in Vero E6 cells. NHC had similar activity against SARS-CoV-2 variants B.1.1.7 (Alpha), B.1351 (Beta), P.1 (Gamma), and B.1.617.2 (Delta) with EC50 values of 1.59, 1.77 and 1.32 and 1.68 µM, respectively. No impact was observed on the in vitro antiviral activity of NHC against SARS-CoV-2 when NHC was tested in combination with abacavir, emtricitabine, hydroxychloroquine, lamivudine, nelfinavir, remdesivir, ribavirin, sofosbuvir, or tenofovir. Pharmacodynamic effects The relationship between NHC and intracellular NHC-TP with antiviral efficacy has not been evaluated clinically. Resistance No amino acid substitutions in SARS-CoV-2 associated with resistance to NHC have been identified in Phase 2 clinical trials evaluating molnupiravir for the treatment of COVID-19. Studies to evaluate selection of resistance to NHC with SARS-CoV-2 in cell culture have not been completed. Clinical efficacy and safety Clinical data are based on an interim analysis of data from 775 randomised subjects in the Phase 3 MOVe-OUT trial. MOVe-OUT was a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial studying molnupiravir for the treatment of non-hospitalised patients with mild to moderate COVID-19 who were at risk for progressing to severe COVID-19 and/or hospitalisation. Eligible subjects were 18 years of age and older and had one or more pre-defined risk factors for disease progression: 60 years of age or older, diabetes, obesity (BMI >30), chronic kidney disease, serious heart conditions, chronic obstructive pulmonary disease, or active cancer. The study included symptomatic subjects not vaccinated against SARS-CoV-2 and who had laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection and symptom onset within 5 days of enrolment. Subjects were randomised 1:1 to receive 800 mg of Lagevrio or placebo orally twice daily for 5 days. At baseline, in all randomised subjects, the median age was 44 years (range: 18 to 88 years); 14% of subjects were 60 years of age or older and 3% were over 75 years of age; 52% of subjects were male; 52% were White, 6% Black or African American, 2% Asian; 58% were Hispanic or Latino. Forty-nine percent of subjects received Lagevrio or placebo within 3 days of COVID-19 symptom onset. The most common risk factors were obesity (77%), 60 years of age or older (14%), and diabetes (14%). Overall, baseline demographic and disease characteristics were well balanced between the treatment arms. Table 2 provides the results of the primary endpoint (the percentage of subjects who were hospitalised or died through Day 29 due to any cause). Treatment with Lagevrio resulted in a 6.8 percentage point reduction in the risk of hospitalisation or death (approximately 50% relative risk reduction). All 8 subjects who died through Day 29 were in the placebo group and were hospitalised prior to their death. Table 2: Interim Efficacy Results in Non-Hospitalised Adults with COVID-19 Lagevrio (N=385) n (%) Placebo (N=377) n (%) Risk difference* (95% CI) p-value All-cause hospitalisation or death through Day 29 † 28 (7.3%) 53 (14.1%) -6.8 (-11.3, -2.4) 0.0012 Hospitalisation 28 (7.3%) 52 (13.8%) Death 0 (0%) 8 (2.1%) 5 Unknown‡ 0 (0%) 1 (0.3%) * Risk difference of molnupiravir-placebo based on Miettinen and Nurminen method stratified by time of COVID-19 symptom onset (≤3 days vs. >3 [4-5] days). † Defined as ≥24 hours of acute care in a hospital or an acute care facility (e.g., emergency room). ‡ Subjects with unknown status at Day 29 are counted as having an outcome of all-cause hospitalisation or death in the efficacy analysis. Note: All subjects who died through Day 29 were hospitalised prior to death. Efficacy results were consistent across sub-groups including age (>60 years), at risk medical conditions (e.g., obesity, diabetes) and SARS-CoV-2 variants. Paediatric population The Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Lagevrio in one or more subsets of the paediatric population (see section 4.2 for information on paediatric use). 5.2 Pharmacokinetic properties Molnupiravir is a 5´-isobutyrate prodrug that is hydrolysed to NHC prior to reaching systemic circulation. The pharmacokinetics of NHC are similar in healthy subjects and patients with COVID-19. The pharmacokinetics of NHC at steady-state following administration of 800 mg molnupiravir every 12 hours are provided below in Table 3. Table 3: Pharmacokinetics of NHC after administration of 800mg Lagevrio every 12 hours NHC Geometric Mean (%CV) AUC0-12hr (ng×hr/mL)* Cmax (ng/mL) † C12hr (ng/mL)* 8260 (41.0) 2970 (16.8) 31.1 (124) %CV: Geometric coefficient of variation. * Values were obtained from population PK analysis. †Values were obtained from a Phase 1 study of healthy subjects. Absorption Following twice daily oral administration of 800 mg molnupiravir, the median time to peak plasma NHC concentrations (Tmax) was 1.5 hours. Effect of Food on Oral Absorption In healthy subjects, the administration of a single 200 mg dose of molnupiravir with a high-fat meal resulted in a 35% reduction in NHC peak concentrations (Cmax), AUC was not significantly affected. Distribution NHC does not bind to plasma proteins. Elimination The effective half-life of NHC is approximately 3.3 hours. The fraction of dose excreted as NHC in the urine was ≤3% in healthy participants. Other special populations Gender, Race, Age Population pharmacokinetic analysis showed that age, gender, race and ethnicity do not meaningfully influence the pharmacokinetics of NHC. Paediatric Patients Lagevrio has not been studied in paediatric patients.

Молнупиравир - Molnupiravir часть 2 Инструкция применения и состав препарата от коронавируса 
Почечная недостаточность
6
Почечный клиренс не является эффективным способом выведения NHC. Коррекция дозы у пациентов с
необходима любая степень почечной недостаточности. В популяционном PK-анализе легкая или умеренная почечная
нарушение не оказало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика
молнупиравира и NHC не оценивался у пациентов с рСКФ менее 30 мл / мин или на
диализ (см. раздел 4.2).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью.
обесценение. Доклинические данные показывают, что выведение из печени не является основным путем
Таким образом, устранение NHC вряд ли повлияет на воздействие NHC. Нет дозы
необходима корректировка у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел 4.2).
5.3 Доклинические данные по безопасности
Общая токсичность
Обратимая дозозависимая токсичность для костного мозга, влияющая на все линии кроветворных клеток, наблюдалась в
собаки при ≥17 мг / кг / день (в 0,4 раза больше, чем воздействие NHC на человека при рекомендуемой дозе для человека (RHD)).
Незначительное снижение количества клеток периферической крови и тромбоцитов наблюдалось после 7 дней приема молнупиравира.
лечение прогрессирует до более серьезных гематологических изменений после 14 дней лечения. Ни кость
костного мозга и гематологической токсичности не наблюдали в одномесячном исследовании токсичности на мышах до 2000
мг / кг / день (в 19 раз больше, чем воздействие NHC человека на RHD) и трехмесячное исследование токсичности на крысах до
1000 мг / кг / день (в 9,3 и 15 раз больше, чем воздействие NHC на человека в RHD у женщин и мужчин,
соответственно).
Токсичность костей и хрящей, заключающаяся в увеличении толщины физиального и эпифизарного отделов.
рост хряща с уменьшением губчатой кости наблюдался в бедренной и большеберцовой кости быстро
растущие крысы в трехмесячном исследовании токсичности при дозе ≥ 500 мг / кг / день (в 5,4 раза больше, чем воздействие NHC на человека при
RHD). В одномесячном исследовании токсичности на быстрорастущих крысах не было выявлено токсичности для костей или хрящей.
до 500 мг / кг / день (в 4,2 и 7,8 раза больше, чем воздействие NHC на человека в RHD у женщин и мужчин,
соответственно) у собак, которым в течение 14 дней вводили дозу до 50 мг / кг / день (в 1,6 раза больше, чем воздействие NHC человека при
RHD), или в одномесячном исследовании токсичности на мышах до 2000 мг / кг / день (в 19 раз больше NHC человека
выдержка на ПСП). В зрелом скелете ростовой хрящ отсутствует; поэтому кость и
данные о хрящах не имеют отношения к взрослым людям. Клиническое значение этих результатов для
педиатрических больных неизвестно.
Канцерогенез
Исследования канцерогенности молнупиравира не проводились.
Мутагенез
Молнупиравир и NHC были положительными в тесте на обратную мутацию бактерий in vitro (анализ Эймса)
с метаболической активацией и без нее. В 2 различных моделях мутагенности грызунов in vivo (Pig-a
анализ мутагенности и анализ трансгенных грызунов Big Blue® (cII Locus)) молнупиравир не вызывал
повышенная частота мутаций по сравнению с нелеченными историческими контрольными животными, и, следовательно, не является мутагенным
in vivo. Молнупиравир оказался отрицательным в отношении индукции хромосомного повреждения в микроядрах in vitro.
(с метаболической активацией и без нее) и микроядер крыс in vivo. Исходя из совокупности
Согласно данным генотоксичности, молнупиравир имеет низкий риск генотоксичности или мутагенности при клиническом применении.
Нарушение фертильности
Когда
молнупиравир вводили крысам-самкам или самцам при воздействии NHC примерно 2 и 6 раз,
соответственно, воздействие NHC на человека при рекомендуемой дозе для человека (RHD).
Разработка
В исследовании эмбриофетального развития (EFD) на крысах молнупиравир вводили перорально
беременных крыс в дозе 0, 100, 250 или 500 мг / кг / день с 6 по 17 дни беременности (GD).
также вводили перорально беременным крысам в дозе до 1000 мг / кг / день от GD 6 до 17 в предварительном
7
Исследование EFD. Токсичность, связанная с развитием, включала постимплантационные потери, пороки развития глаза,
почек, осевого скелета и ребер при 1000 мг / кг / день (в 8 раз больше, чем воздействие NHC на человека при
RHD) и снижение массы тела плода и отсроченное окостенение при ≥500 мг / кг / день (в 2,9 раза
воздействие NHC на человека в RHD). При дозе ≤250 мг / кг / день токсичности для развития не наблюдалось.
(0,8 раза больше, чем воздействие NHC человека на RHD). Материнская токсичность включала уменьшение количества пищи
потребление и потеря массы тела, что привело к раннему умерщвлению отдельных животных на
1000 мг / кг / день и снижение прибавки массы тела при дозе 500 мг / кг / день.
В исследовании EFD на кроликах молнупиравир вводили перорально беременным кроликам в возрасте 0, 125, 400 или
750 мг / кг / день с 7 по 19 GD. Токсичность для развития ограничивалась снижением массы тела плода.
750 мг / кг / день (в 18 раз больше, чем воздействие NHC человека на RHD). Не было развития
токсичность при ≤400 мг / кг / день (в 7 раз больше, чем воздействие NHC человека на RHD). Материнская токсичность
включали снижение потребления пищи и увеличение массы тела, а также аномальное выделение фекалий на
750 мг / кг / сут.

Renal Impairment
6
Renal clearance is not a meaningful route of elimination for NHC. No dose adjustment in patients with
any degree of renal impairment is needed. In a population PK analysis, mild or moderate renal
impairment did not have a meaningful impact on the pharmacokinetics of NHC. The pharmacokinetics
of molnupiravir and NHC has not been evaluated in patients with eGFR less than 30 mL/min or on
dialysis (see section 4.2).
Hepatic Impairment
The pharmacokinetics of molnupiravir and NHC has not been evaluated in patients with hepatic
impairment. Preclinical data indicate that hepatic elimination is not expected to be a major route of
NHC elimination therefore hepatic impairment is unlikely to affect NHC exposure. No dose
adjustment in patients with hepatic impairment is needed (see section 4.2).
5.3 Preclinical safety data
General Toxicity
Reversible, dose-related bone marrow toxicity affecting all haematopoietic cell lines was observed in
dogs at ≥17 mg/kg/day (0.4 times the human NHC exposure at the recommended human dose (RHD)).
Mild decreases in peripheral blood cell and platelet counts were seen after 7 days of molnupiravir
treatment progressing to more severe haematological changes after 14 days of treatment. Neither bone
marrow nor haematological toxicity was observed in a 1-month toxicity study in mice up to 2,000
mg/kg/day (19 times the human NHC exposure at the RHD) and a 3-month toxicity study in rats up to
1,000 mg/kg/day (9.3 and 15 times the human NHC exposure at the RHD in females and males,
respectively).
Bone and cartilage toxicity, consisting of an increase in the thickness of physeal and epiphyseal
growth cartilage with decreases in trabecular bone was observed in the femur and tibia of rapidly
growing rats in a 3-month toxicity study at ≥ 500 mg/kg/day (5.4 times the human NHC exposure at
the RHD). There was no bone or cartilage toxicity in a 1-month toxicity study in rapidly growing rats
up to 500 mg/kg/day (4.2 and 7.8 times the human NHC exposure at the RHD in females and males,
respectively), in dogs dosed for 14 days up to 50 mg/kg/day (1.6 times the human NHC exposure at
the RHD), or in a 1-month toxicity study in mice up to 2,000 mg/kg/day (19 times the human NHC
exposure at the RHD). Growth cartilage is not present in mature skeletons; therefore the bone and
cartilage findings are not relevant for adult humans. The clinical significance of these findings for
paediatric patients is unknown.
Carcinogenesis
Carcinogenicity studies with molnupiravir have not been conducted.
Mutagenesis
Molnupiravir and NHC were positive in the in vitro bacterial reverse mutation assay (Ames assay)
with and without metabolic activation. In 2 distinct in vivo rodent mutagenicity models (Pig-a
mutagenicity assay and Big Blue® (cII Locus) transgenic rodent assay) molnupiravir did not induce
increased mutation rates relative to untreated historical control animals, and therefore is not mutagenic
in vivo. Molnupiravir was negative for induction of chromosomal damage in in vitro micronucleus
(with and without metabolic activation) and in vivo rat micronucleus assays. Based on the totality of
the genotoxicity data, molnupiravir is of low risk for genotoxicity or mutagenicity in clinical use.
Impairment of Fertility
There were no effects on fertility, mating performance or early embryonic development when
molnupiravir was administered to female or male rats at NHC exposures approximately 2 and 6 times,
respectively, the human NHC exposure at the recommended human dose (RHD).
Development
In an embryofoetal development (EFD) study in rats, molnupiravir was administered orally to
pregnant rats at 0, 100, 250, or 500 mg/kg/day from gestation days (GDs) 6 to 17. Molnupiravir was
also administered orally to pregnant rats at up to 1,000 mg/kg/day from GDs 6 to 17 in a preliminary
7
EFD study. Developmental toxicities included post-implantation losses, malformations of the eye,
kidney, and axial skeleton, and rib variations at 1,000 mg/kg/day (8 times the human NHC exposure at
the RHD) and decreased foetal body weights and delayed ossification at ≥500 mg/kg/day (2.9 times
the human NHC exposure at the RHD). There were no developmental toxicities at ≤250 mg/kg/day
(0.8 times the human NHC exposure at the RHD). Maternal toxicities included decreased food
consumption and body weight losses, resulting in the early sacrifice of individual animals at
1,000 mg/kg/day, and decreased body weight gain at 500 mg/kg/day.
In an EFD study in rabbits, molnupiravir was administered orally to pregnant rabbits at 0, 125, 400, or
750 mg/kg/day from GDs 7 to 19. Developmental toxicity was limited to reduced foetal body weights
at 750 mg/kg/day (18 times the human NHC exposures at the RHD). There was no developmental
toxicity at ≤400 mg/kg/day (7 times the human NHC exposures at the RHD). Maternal toxicities
included reduced food consumption and body weight gains, and abnormal faecal output at
750 mg/kg/day.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1 Список вспомогательных веществ
Содержание капсулы:
Кроскармеллоза натрия (E468)
Гидроксипропилцеллюлоза (E463)
Стеарат магния (E470b)
Микрокристаллическая целлюлоза (E460)
Оболочка капсулы:
Гипромеллоза (E464)
Диоксид титана (E171)
Красный оксид железа (E172)
Чернила для печати:
Бутиловый спирт
Обезвоженный спирт
Изопропиловый спирт
Гидроксид калия
Пропиленгликоль (E1520)
Дистиллированная вода
Шеллак
Крепкий раствор аммиака
Диоксид титана (E171)
6.2 Несовместимость
Непригодный.
6.3 Срок годности
18 месяцев
6.4 Особые меры предосторожности при хранении
Это лекарство не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке.
6.5 Тип и содержимое контейнера
8
Бутылки из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с крышкой из полипропилена, содержащие 40 капсул.
6.6 Особые меры предосторожности при утилизации
Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.
требования.
7. ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Merck Sharp & Dohme (UK) Limited
120 Моргейт
Лондон
EC2M 6UR
Объединенное Королевство
8. НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
PLGB 53095/0089
9. ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ / ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ.
Дата первой авторизации: 4 ноября 2021 г.
10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА.
N / A
SPC.LAG.21.GB.7920.NewMA.NoRCN

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Capsule content: Croscarmellose sodium (E468) Hydroxypropyl cellulose (E463) Magnesium stearate (E470b) Microcrystalline cellulose (E460) Capsule shell: Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) Printing ink: Butyl alcohol Dehydrated alcohol Isopropyl alcohol Potassium hydroxide Propylene glycol (E1520) Purified water Shellac Strong ammonia solution Titanium dioxide (E171) 6.2 Incompatibilities Not applicable. 6.3 Shelf life 18 months 6.4 Special precautions for storage This medicinal product does not require any special storage conditions. Store in the original package. 6.5 Nature and contents of container 8 High-density polyethylene (HDPE) bottles with a polypropylene closure containing 40 capsules. 6.6 Special precautions for disposal Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER Merck Sharp & Dohme (UK) Limited 120 Moorgate London EC2M 6UR United Kingdom 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) PLGB 53095/0089 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 4 November 2021 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT N/A SPC.LAG.21.GB.7920.NewMA.NoRCN

На прошлой неделе Великобритания стала первой страной в мире, одобрившей применение молнупиравира — первого перорального препарата против ковида.

По официальным данным, британские власти заказали 480 тыс. доз препарата. Его начнут применять (http://wikivisa.ru) в конце ноября — начале декабря.
#лагеврио
#lagevrio
#молнупиравир
#molnupiravir

Лагеврио — Lagevrio лекарство из Великобритании от коронавируса
Медицинский препарат от ковида (COVID-19) из Лондона Lagevrio
Решение
Краткое описание характеристик продукта Lagevrio
Опубликовано 4 ноября 2021 г.
Краткое описание характеристик продукта
Источник: Lagevrio — Лагеврио что за лекарство? https://vikivisa.ru/lagevrio-lagevrio-chto-za-lekarstvo/

Follow us: @wikivisa_ru on Twitter | wikivisaru on Facebook
#лагеврио
#lagevrio
#молнупиравир
#molnupiravir

Препарат молнупиравир будут прописывать дважды в день наиболее уязвимым пациентам. Задача препарата – нарушить генетический код коронавируса и помешать его распространению по телу человека.
Клинические испытания показали, что он примерно наполовину снижает риск госпитализации и смерти при Covid-19.
Таблетка от ковида. Британия впервые в мире одобрила молнупиравир – препарат, смягчающий симптомы Covid-19
Британские власти впервые в мире одобрили к применению таблетку, предназначенную для борьбы с последствиями коронавируса. Препарат под названием молнупиравир будут прописывать дважды в день наиболее уязвимым пациентам….

Изменения в правилах поездки в Великобританию - все юниоры (до 18 лет) будут считаться полностью вакцинированными с 22 ноября.
Уважаемая Мария Озерина,
Я надеюсь, что у вас все хорошо и что планы на 2022 год начинаются для вас блестяще.
Я пишу, чтобы сообщить всем нашим партнерам и контактам, работающим со студентами из России, о некоторых недавних изменениях в правилах поездок в Великобританию для лиц младше 18 лет. Надеюсь, это принесет пользу вам и вашим ученикам.
Сегодня правительство Великобритании объявило, что:
«С 4 утра понедельника, 22 ноября 2021 года, правила для детей [въезжающих в Англию] больше не будут зависеть от их места жительства. Правила, которые в настоящее время применяются к детям, проживающим в Великобритании или в стране с утвержденным доказательством вакцинации, будут применяться к все дети."
Юниоры до 18 лет
Фактически это означает, что любой студент в возрасте до 18 лет может поехать в Великобританию без необходимости самоизолироваться по прибытии. Все младшие школьники будут считаться полностью вакцинированными на границе и будут освобождены от требований самоизоляции, тестирования на 8-й день и тестирования перед отъездом.
Перед приездом - студентам не нужно будет проходить тест на COVID-19 перед поездкой в Великобританию. Им нужно будет только заполнить форму поиска пассажира и предъявить ее в аэропорту при вылете.
После прибытия - Как это в настоящее время является стандартом для всех жителей Великобритании, студенты должны будут пройти тест 2 дня в течение 48 часов с момента прибытия. Это может быть либо ПЦР на COVID-19 (полимеразная цепная реакция), либо тест бокового потока. Тест должен быть забронирован заранее - и ссылочный номер бронирования должен быть указан в форме поиска пассажиров.
Взрослые
Вакцинация - те же правила применяются к любому взрослому человеку, полностью вакцинированному одной из утвержденных вакцин, включая:
• Pfizer BioNTech
• Oxford AstraZeneca (включая Covishield)
• Moderna
• Янссен (Джонсон и Джонсон)
а с 22 ноября 2021 года будет включать;
• Sinovac,
• Sinopharm Beijing
• Коваксин
Невакцинированные - Взрослые путешественники, которые не полностью вакцинированы одной из этих вакцин, должны пройти тест перед отъездом, тест на второй день, тест на восьмой день и самоизолироваться в течение 10 дней по прибытии в Великобританию. Мы полностью ожидаем, что российская вакцина будет добавлена в этот список со временем.
Эти правила касаются только поездок в АНГЛИЮ. Уэльс, Шотландия и Северная Ирландия еще не опубликовали свои рекомендации.
Более подробную информацию об объявлении правительства можно найти здесь - https://www.gov.uk/government/news/travel-updatenew-guidance-for-people-vaccinated-under-who-emergency-use-listing-and-under. -18 с
Мы надеемся, что это хорошая новость для вас, что ваши студенты (отдельные лица и группы) могут быть уверены в поездке в Великобританию и что они могут начать обдумывать свои планы поездки.
Если вы еще не получили информацию о нашей программе и ценах на 2022 год, в том числе рождественские и новогодние программы, расположенные недалеко от Хитроу и Лондона, сообщите мне, и я с радостью отправлю их вам.
С наилучшими пожеланиями светлого 2022 года,
Трегарран Трегарран Персиваль
Директор по продажам и маркетингу
Т: +44 (0) 1244 577 995
Курсы английского языка (UKLC)
A: Блок 1d Бизнес-Виллидж Россетт
Россетт LL12 0AY
Факс: 00 44 1244 579 136
П: www.uklanguagecourses.com
Skype: 
Changes to Travel Rules to UK - All juniors (u18s) to be considered fully vaccinated from 22nd November
Dear Maria Ozerina,
I hope that you are well and that plans for 2022 have started brightly for you.
I am writing to inform all of our partners and contacts working with students from Russia of some recent changes to travel rules for under 18s travelling to the UK. Hopefully it will benefit you and your students.
Today, the UK Government have announced that:
"From 4am Monday 22 November 2021, the rules for children [entering England] will no longer depend on their place of residence. The rules that currently apply to children resident in the UK or in a country with an approved proof of vaccination will apply to all children."
Juniors aged under 18
Effectively, this means that any student under the age of 18 can travel to the UK without the need to self-isolate on arrival. All juniors students will be treated as fully vaccinated at the border and will be exempt from self-isolation requirements, day 8 testing and pre-departure testing.
Before Arrival - Students will not need to take a COVID-19 test before travel to the UK. They will only need to complete a Passenger Locator Form and present it at the airport on departure.
After Arrival - As is currently standard for all UK residents, students will need to take a day 2 test within 48 hours of arrival. It can be either a COVID-19 PCR (polymerase chain reaction) or a Lateral Flow test. The test must be pre-booked - and the booking Reference Number must be declared on the Passenger Locator Form.
Adults
Vaccinated - The same rules apply to any adult who is fully vaccinated with one of the approved vaccines, which include;
• Pfizer BioNTech
• Oxford AstraZeneca (including Covishield)
• Moderna
• Janssen (Johnson and Johnson)
and from the 22nd November 2021 will include;
• Sinovac,
• Sinopharm Beijing
• Covaxin
Un-vaccinated - Adult travellers who are not fully vaccinated with one of these vaccines must, take a pre-departure test, day 2 test, day 8 test and self-isolate for 10 days upon arrival to the UK. We fully expect that the Russian vaccine will be added to this list in due course.
These rules affect travel to ENGLAND only. Wales, Scotland and Northern Ireland are yet to release their guidance.
Further details of the government announcement can be found here - https://www.gov.uk/government/news/travel-updatenew-guidance-for-people-vaccinated-under-who-emergency-use-listing-and-under-18s
We hope that this is good news for you, that your students (individuals and groups) can be confident about travel to the UK, and that they can start to consider their travel plans.
If you have not yet received our programme information and prices for 2022 – including Christmas and New Year programmes situated close to Heathrow and London - please do let me know and I will be happy to send them to you.
With best wishes for a brighter 2022,
TregarranTregarran Percival
Sales and Marketing Director
T: +44 (0)1244 577 995
M: +44 (0)7830 176199
UK Language Courses (UKLC)
A: Unit 1d Rossett Business Village
Rossett LL12 0AY
F: 00 44 1244 579 136
W: www.uklanguagecourses.com
Skype: Tregarran