Исследования и анализ
NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.
Документ подготовлен Консультативной группой по новым и возникающим угрозам респираторных вирусов (NERVTAG).
Документы
Подробности
Документ, подготовленный Консультативной группой по новым и возникающим респираторным вирусам ( NERVTAG ) по устойчивости к противовирусным препаратам и применению противовирусных препаратов прямого действия ( ПППД ). Он был рассмотрен на SAGE 98 7 декабря 2021 года и обновлен 8 декабря 2021 года. По мере появления новых доказательств или данных SAGE соответствующим образом обновляет свои рекомендации.
Следующие члены NERVTAG автор этой статьи: Питер Hörby; Венди Барклай; Джулиан А. Хискокс; Мира Чанд; Джудит Брейер; Эмма Шервуд и Эндрю Оуэн.
Эти документы выпускаются в виде предпечатных публикаций, которые предоставили правительству оперативные доказательства во время чрезвычайной ситуации. Эти документы не подвергались рецензированию, и нет ограничений на отправку и публикацию авторами этих доказательств в рецензируемых журналах.
я. Длительная инфекция у людей с ослабленным иммунитетом.Люди с ослабленным иммунитетом склонны к длительной инфекции из-за их ограниченной способности контролировать репликацию вируса. В отсутствие эффективного противовирусного ответа хозяина сложнее контролировать репликацию вируса с помощью одних только противовирусных препаратов, и короткие курсы противовирусных препаратов могут быть остановлены до того, как вирус будет полностью уничтожен. Это может способствовать сопротивлению несколькими способами. (я). При продолжающейся репликации противовирусные препараты могут подвергаться длительному воздействию, что увеличивает возможности для создания и отбора устойчивых вариантов. (ii) Продолжительная репликация может также предоставить возможность для развития мутаций, которые компенсируют любую потерю пригодности устойчивых вирусов. (iii) Хотя вероятность одновременного приобретения двух мутаций, придающих устойчивость двум разным мишеням, очень мала, вероятность их последовательного получения намного выше (особенно для лекарств с очень разными фармакокинетическими периодами полураспада, таких как моноклональные препараты и небольшие молекулы). Следовательно, длительная репликация вируса также увеличивает шансы множественной лекарственной устойчивости.
j. Общеклассовое сопротивление. Для других вирусов, таких как ВИЧ , общеклассовая резистентность ( CWR ) была серьезной проблемой. CWR возникает, когда устойчивость к одному лекарству вызывает устойчивость к другим лекарствам того же класса (например, устойчивость к одному нуклеозиду вызывает устойчивость к другим нуклеозидам). SARS-коронавирус-2 - полимераза и протеаза, несомненно , остаются высокими значения малых молекул лекарственных целей в будущем противовирусного развития и предотвращение КВР поэтому требует тщательного рассмотрения.
k. Как только резистентность возникла и стала обычным явлением среди населения, любые последующие попытки комбинировать это лекарство с другим лекарством могут быть тщетными.
4. Текущая ситуация с COVID-19 и противовирусные препараты прямого действия
30. На момент написания, появление новых вариантов, таких как Omicron (B.1.1.529), способных частично или полностью уклоняться от иммунной защиты от моноклональных антител, может означать повышенную важность роли низкомолекулярных ПППД , предполагая они сохраняют активность.
31. Один DAA (remdesivir) имеет лицензию, один DAA (molnupiravir) имеет условное одобрение от MHRA , и один DAA (Paxlovid) показывает , как обещают терапии для ингибирования ТОРС коронавирус-2 репликации.
32. Remdesivir является аналогом нуклеозида , который глохнет РНК сборки с помощью РНК -зависимой РНК - полимеразы по обрыву цепи.
33. Молнупиравир представляет собой аналог нуклеозида, который при включении в реплицированную цепь вирусной РНК вызывает ошибки в последующих копиях, которые приводят вирус к «катастрофической ошибке» из-за летального мутагенеза. Молекулярное событие, вызывающее резистентность, для молнупиравира такое же, как и для ремдесвира (включение нуклеозидов полимеразой). Молнупиравир включается вместо пиримидиновых нуклеозидов, тогда как ремдесивир включается вместо пуриновых нуклеозидов.
34. PF-00835231, паксловид, нацелен на вирусную протеазу 3С (неструктурный белок 5), которая необходима для превращения вируса в инфекционный вирус, способный инфицировать новые клетки.
35. При ВИЧ устойчивость к аналогам нуклеозидов первого поколения [сноска 3] [сноска 4] [сноска 5] и ингибиторам протеазы [сноска 6] [сноска 7] легко возникала при назначении таких препаратов, как зидовудин, саквинавир или ритонавир, в качестве монотерапии. Последующие разработки были сосредоточены на
а) усиление ингибиторов протеазы ритонавиром для улучшения фармакокинетики,
б) оптимизация активности ингибиторов протеаз следующего поколения против известных устойчивых к ингибиторам протеаз штаммов вируса, и
в) комбинирование ингибиторов протеазы с двумя лекарственными средствами-аналогами нуклеозидов. В результате тройные комбинации препаратов на основе ингибиторов протеазы считаются имеющими высокий генетический барьер для лекарственной устойчивости и стали основой «терапии спасения» у пациентов с лекарственной устойчивостью. В настоящее время имеется недостаточно данных, чтобы составить обоснованный взгляд на то, имеет ли SARS-CoV-2 более высокую устойчивость к аналогам нуклеозидов (монупиравир или ремдесивир) или усиленному ингибитору протеазы (паксловид).
36. Было опубликовано очень мало данных о потенциальной устойчивости SARS-CoV-2 к противовирусным препаратам. Однако исследования ремдесивира in vitro продемонстрировали отбор «ускользающего» мутанта со специфической аминокислотной заменой в белке-мишени ингибитора. Кроме того, в совсем недавнем препринте [сноска 8] описывается появление этой же мутации у пациента с ослабленным иммунитетом, получающего ремдесивир, и было два сообщения [сноска 9] [сноска 10] о двух курсах лечения ремдесивиром, необходимых для достижения вирусологического ответа. , вирусный клиренс и клиническое разрешение у двух пациентов с ослабленной иммунной системой.
37. Нет исследований или данных клинических испытаний, посвященных изучению устойчивости к молнупиравиру или паксловиду. Влияние мутации ускользания ремдесивира на активность молнупиравира также не описано.
38. Устойчивость к монотерапии некоторыми моноклональными антителами постоянно демонстрировалась in vitro и в клинических испытаниях. Основная причина того, что терапия моноклональными антителами была разработана как двойная терапия, заключается в снижении риска резистентности, связанного с монотерапией.
39. Учитывая ограниченность доступных исследований относительно устойчивости к противовирусным препаратам SARS-CoV-2 , исследования аналогичных противовирусных препаратов и вирусов могут помочь в получении доказательств. Сообщалось о резистентности других коронавирусов к вирусным ингибиторам протеазы 3C и ингибиторам РНК- зависимой РНК- полимеразы, однако фенотип устойчивости ухудшал вирусную пригодность in vitro и ослаблял вирулентность в моделях in vivo. [сноска 11]
40. Было показано, что in vitro паксловид оказывает аддитивное или синергетическое действие с ремдезивиром [сноска 12], поэтому комбинация с молнупиравиром также, вероятно, покажет, по крайней мере, аддитивный эффект. Было продемонстрировано, что комбинация фавипиравира и молнупиравира более эффективна для сирийских золотых хомяков, чем любой другой препарат по отдельности. [сноска 13] Экспериментальные данные на ранних стадиях указывают на наличие нескольких противовирусных комбинаций с терапевтическим потенциалом при тяжелом гриппе [сноска 14] , но остается необходимость в оценке эффективности в клинических испытаниях.
5. Рекомендации
41. Хотя склонность нынешних ПППД к развитию резистентности к SARS-CoV-2, имеющей клиническое значение и значение для общественного здравоохранения, неизвестна, усилия по предотвращению, выявлению и снижению устойчивости к этим ПППД должны быть высокоприоритетными.
42. При дозировании и продолжительности приема ПППД следует учитывать необходимость сведения к минимуму риска резистентности. Эти же принципы используются и при других противомикробных методах лечения. Может быть целесообразно обеспечить мониторинг и поддержку соблюдения режима лечения.
43. Комбинированная противовирусная терапия теоретически предпочтительнее монотерапии с точки зрения снижения риска резистентности и, возможно, повышения клинической эффективности. Теоретический риск развития резистентности выше у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно при неадекватной терапии. Следовательно, существует острая необходимость в оценке безопасности, эффективности и потенциала устойчивости комбинаций ПППД (и других) препаратов.
44. С нормативной точки зрения и с точки зрения бизнеса следует рассмотреть вопрос о том, как можно проводить испытания, направленные на объединение лекарств, и как можно лицензировать комбинации.
45. Мониторинг вирусной нагрузки и резистентности, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, будет необходим для быстрого выявления, оценки и смягчения возникающей резистентности.
46. Следует разработать методы и процедуры для быстрой оценки «пригодности», а также клинической значимости и значимости для общественного здравоохранения любых появляющихся вариантов устойчивых к противовирусным препаратам вирусов.
47. Требуется проспективная работа, чтобы установить, какие мутации могут придавать устойчивость ко всем потенциальным ПППД , несут ли они стоимость пригодности для репликации и передачи и влияют ли они на болезнь. Также необходимо определить, могут ли вторичные мутации впоследствии восстановить приспособленность.
48. Необходима дальнейшая работа, чтобы установить, отличаются ли вновь появляющиеся варианты, такие как Омикрон, по своей склонности к развитию устойчивости из-за других неродственных мутаций в их геномах и / или их повышенной скорости репликации (если это подтверждено).
6. Дополнительные ссылки:
Лампехо Т. Грипп и устойчивость к противовирусным препаратам: обзор. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020; 39 (7): 1201–8. ↩
Голдхилл Д.Х., Те Велтуис А.Дж., Флетчер Р.А., Замбон М., Лакенби А., Барклай В.С. и др. Механизм устойчивости к фавипиравиру при гриппе. Proc Natl Acad Sci US A. 6 ноября 2018; 115 (45): 11613-11618. ↩
Лардер Б.А., Кемп С.Д. Множественные мутации обратной транскриптазы ВИЧ- 1 придают высокий уровень устойчивости к зидовудину (AZT). Наука. 1 декабря 1989 г .; 246 (4934): 1155-8. ↩
Келлэм П., Буше, Калифорния, Лардер, Б.А. Пятая мутация обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 способствует развитию высокой устойчивости к зидовудину, Proc Natl Acad Sci US A. 1992 Mar 1; 89 (5): 1934-8. ↩
Баучер Калифорния, О'Салливан Э, Малдер Дж. У., Рамаутарсинг К., Келлам П., Лардер Б. А., Кемпф Д. Д.. и другие. Упорядоченное появление мутаций устойчивости к зидовудину во время лечения 18 субъектов с вирусом иммунодефицита человека. J Infect Dis. 1992 Янв; 165 (1): 105-10. ↩
Робертс Н.А. Паттерны лекарственной устойчивости саквинавира и других ингибиторов протеиназы ВИЧ , AIDS, 1995 Dec; 9 Suppl 2: 27-S32. ↩
Молла А., Корнеева М., Гао К., Васаванонда С., Шиппер П.Дж. и др. Упорядоченное накопление мутаций в протеазе ВИЧ придает устойчивость к ритонавиру. Nat Med. 1996 июл; 2 (7): 760-6. ↩
Ганди С., Кляйн Дж., Робертсон А., Пенья-Эрнандес М.А., Лин М.Дж., Ройчоудхури П. и др. Возникновение de novo мутации устойчивости к ремдесивиру во время лечения стойкой инфекции SARS-CoV-2 у пациента с ослабленным иммунитетом: отчет о клиническом случае. medRxiv. 1 января 2021 г .; 2021.11.08.21266069. ↩
Мальси Дж., Велецки Л., Хайде Дж., Хеннигс А., Гил-Ибанез И., Стейн А. и др. Устойчивый ответ после лечения ремдесивиром и плазмой выздоравливающих у пациента с истощением B-клеток с затяжным COVID-19 . Clin Infect Dis an Off Publ Infect Dis Soc Am. 2020 окт 26; 6: ciaa1637. ↩
Хеллеберг М., Ниманн К.Ю., Моэструп К.С., Кирк О., Лебек А.М., Лейн С и др. Стойкий COVID-19 у пациента с ослабленным иммунитетом, временно реагирующего на два курса терапии ремдесивиром. J Infect Dis. 2020 Сен; 222 (7): 1103–7. ↩
Artese A, Svicher V, Costa G, Salpini R, Di Maio VC, Alkhatib M и др. Текущее состояние противовирусных препаратов и лекарств-мишеней для SARS CoV-2 и других патогенных коронавирусов человека. Обновление Drug Resist Rev Комментарий Antimicrob Anticancer Chemother. 2020 Декабрь; 53: 100721. ↩
Борас Б., Джонс Р.М., Ансон Б.Дж., Аренсон Д., Ашенбреннер Л., Баковски М.А. и др. Доклиническая характеристика внутривенного ингибитора протеазы коронавируса 3CL для потенциального лечения COVID19. Nat Commun. 2021; 12 (1): 6055. ↩
Abdelnabi R, Foo CS, Kaptein SJF, Zhang X, Do TND, Langendries L и др. Комбинированное лечение молнупиравиром и фавипиравиром приводит к усилению противовирусной эффективности на модели инфекции хомяка SARS-CoV-2 . EBioMedicine. 2021 г. 1 октября; 72. ↩
Даннинг Дж., Бэйли Дж. К., Цао Б., Хайден Ф. Г.. Противовирусные комбинации при тяжелом гриппе. Lancet Infect Dis. 2014 декабрь; 14 (12): 1259–70. ↩