NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам для лечения COVID-19 в Великобритании
Исследования и анализ

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

Документ подготовлен Консультативной группой по новым и возникающим угрозам респираторных вирусов (NERVTAG).

От:: Научно-консультативная группа по чрезвычайным ситуациям
Опубликовано: 8 декабря 2021 г.

Документы

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

PDF , 144 КБ , 9 стр.

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

HTML

Подробности

Документ, подготовленный Консультативной группой по новым и возникающим респираторным вирусам ( NERVTAG ) по устойчивости к противовирусным препаратам и применению противовирусных препаратов прямого действия ( ПППД ). Он был рассмотрен на SAGE 98 7 декабря 2021 года и обновлен 8 декабря 2021 года. По мере появления новых доказательств или данных SAGE соответствующим образом обновляет свои рекомендации.

Следующие члены NERVTAG автор этой статьи: Питер Hörby; Венди Барклай; Джулиан А. Хискокс; Мира Чанд; Джудит Брейер; Эмма Шервуд и Эндрю Оуэн.

Эти документы выпускаются в виде предпечатных публикаций, которые предоставили правительству оперативные доказательства во время чрезвычайной ситуации. Эти документы не подвергались рецензированию, и нет ограничений на отправку и публикацию авторами этих доказательств в рецензируемых журналах.

Опубликовано 8 декабря 2021 г.

Brexit

Проверьте, что вам нужно сделать

Исследования и анализ

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

Опубликовано 8 декабря 2021 г.

Основные авторы: Питер Хорби; Венди Барклай; Джулиан Хискокс; Мира Чанд; Джудит Брейер; Эмма Шервуд; Эндрю Оуэн.

Авторы: Калум Семпл; Равиндра Гупта; Бен Киллингли; Вэй Шен Лим; Кэтрин Мур; Питер Опеншоу; Эндрю Хейворд; Джеймс Рубин и Мария Замбон.

Дата: 6 декабря 2021 г.

1. Резюме

1. Противовирусные препараты прямого действия ( ПППД ) избирательно воздействуют на ключевые этапы жизненного цикла вируса для подавления или ингибирования репликации вируса, тем самым снижая вероятность тяжелого заболевания, госпитализации и смерти. ПППД включают сложные биологические препараты, такие как моноклональные антитела и низкомолекулярные препараты, такие как ремдесивир.

2. Устойчивость к противовирусным препаратам возникает, когда спонтанные мутации, возникающие в результате неточной геномной репликации вируса (или генетической рекомбинации), дают этому варианту вируса преимущество в выживании в присутствии противовирусного препарата.

3. Однако лекарственно-устойчивые варианты вируса могут повлечь за собой «адаптационные» затраты, что означает, что они не могут эффективно реплицироваться и передаваться. In vitro, in vivo и клинические исследования необходимы для оценки клинических последствий и последствий для общественного здравоохранения вариантов вируса с устойчивым генотипом.

4. Риск резистентности увеличивается при (i) увеличении использования противовирусных препаратов (повышенное воздействие вируса на лекарство), (ii) монотерапии, (iii) неадекватном дозировании, (iv) применении противовирусных препаратов при длительных инфекциях (например, у лиц с ослабленным иммунитетом).

5. Противовирусные препараты будут иметь наибольший эффект (и наибольший потенциал для возникновения резистентности) во время максимальной репликации вируса, которая при SARS-CoV-2 происходит на ранней стадии инфицирования.

6. Два «биологических» ПППД против SARS-CoV-2 в настоящее время одобрены для использования в Великобритании - ронапрев и сотровимаб.

7. Три низкомолекулярных ПППД против SARS-CoV-2 в настоящее время либо используются, либо близки к использованию. Два аналога нуклеозидов; ремдесивир (лицензированный) и молнупиравир (при условном одобрении MHRA ). PF-00835231, Паксловид (на рассмотрении) ингибитор протеазы.

8. Появление новых вариантов SARS-CoV-2, таких как Omicron (B.1.1.529) с потенциалом (частично или полностью) ускользать от защиты от вакцин и моноклональных антител, увеличивает потенциальную клиническую важность и важность для общественного здравоохранения низкомолекулярных ПППД. . Омикрон может исключить некоторые возможные варианты комбинированной терапии (например, низкомолекулярную и моноклональную терапию). Предполагая, что низкомолекулярные ПППД сохраняют активность против Омикрона, важно сохранить эту активность, а именно избежать устойчивости.

9. Устойчивость SARS-CoV-2 к моноклональным антителам является серьезной проблемой, но опубликовано очень мало данных о способности SARS-CoV-2 развивать устойчивость к низкомолекулярным антивирусным агентам. Нет данных исследований или данных клинических испытаний, посвященных изучению устойчивости к молнупиравиру или паксловиду. Сообщалось о резистентности других коронавирусов к некоторым ПППД , однако фенотип устойчивости ухудшал приспособленность вируса.

10. Различные противовирусные препараты имеют разную чувствительность к развитию резистентности в зависимости от их мишени и фармакокинетики.

11. При других вирусных инфекциях устойчивость к монотерапии аналогами нуклеозидов возникает очень легко, тогда как ингибиторы протеазы считаются более стойкими. Однако пока нет данных, чтобы установить, так ли это в случае SARS-CoV-2 .

2. Рекомендации

12. Хотя склонность нынешних низкомолекулярных ПППД к развитию резистентности к SARS-CoV-2, имеющей клиническое значение и значимость для общественного здравоохранения, неизвестна, усилия по предотвращению, выявлению и снижению устойчивости к этим ПППД должны быть высокоприоритетными.

13. При дозировании и продолжительности приема DAA следует учитывать необходимость минимизировать риск резистентности. Эти же принципы используются и при других противомикробных методах лечения. Может быть целесообразно обеспечить мониторинг и поддержку соблюдения режима лечения.

14. Комбинированная противовирусная терапия теоретически предпочтительнее монотерапии с точки зрения снижения риска резистентности и, возможно, повышения клинической эффективности. Теоретический риск развития резистентности выше у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно при неадекватной терапии. Следовательно, существует острая необходимость в оценке безопасности, эффективности и потенциала устойчивости комбинаций ПППД (и других) препаратов.

15. С нормативной точки зрения и с точки зрения бизнеса следует рассмотреть вопрос о том, как можно проводить испытания, направленные на объединение лекарств, и как можно лицензировать комбинации.

16. Мониторинг вирусной нагрузки и резистентности, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, будет необходим для быстрого выявления, оценки и смягчения возникающей резистентности.

17. Следует разработать методы и процедуры для быстрой оценки «пригодности», а также клинической значимости и значимости для общественного здравоохранения любых появляющихся вариантов устойчивых к противовирусным препаратам вирусов.

18. Требуется проспективная работа, чтобы установить, какие мутации могут придавать устойчивость ко всем потенциальным ПППД , несут ли они стоимость пригодности для репликации и передачи и влияют ли они на болезнь. Также необходимо определить, могут ли вторичные мутации впоследствии восстановить приспособленность.

19. Необходима текущая работа, чтобы установить, различаются ли вновь появляющиеся варианты, такие как Omicron, по своей склонности к развитию устойчивости из-за других неродственных мутаций в их геномах и / или их повышенной скорости репликации (если это подтверждено).

3. Справочная информация

20. Противовирусные препараты могут быть классифицированы как хост-направленный (например , ACE2 блокады рецепторов) или непосредственно действия противовирусных ( Daas ) в зависимости от механизма их действия. ПППД напрямую нацелены на части цикла репликации вируса и считаются более эффективными противовирусными средствами, чем препараты, действующие на организм хозяина.

21. ПППД включают сложные биологические препараты, такие как моноклональные антитела и низкомолекулярные препараты, такие как ремдесивир. Они работают путем ингибирования или подавления репликации вируса, что приводит к более быстрому удалению вируса и снижению вероятности иммунопатологических осложнений, которые приводят к тяжелому заболеванию, госпитализации или смерти.

22. Для ПППД важно найти вирусные мишени, которые можно избирательно ингибировать, чтобы свести к минимуму воздействие на человеческие белки, которые проводят сходные по механизму процессы. Последнее несет в себе повышенный риск побочных реакций на лекарства. Обычно ключевые этапы жизненного цикла, которые оказались успешными для других вирусов, включают проникновение в клетку-хозяин, копирование вирусного генома, созревание вируса или отпочкование вируса из клетки-хозяина. Ключевые белки-мишени для РНК- вирусов (не исчерпывающие) и примеры (не исчерпывающие) для SARS-CoV-2 показаны в таблице ниже.

	Этап репликации	Примеры целей	Лекарства (жирным шрифтом = одобрение MHRA)
1	Привязка вируса к клетке-хозяину	Спайковый белок: моноклональные антитела ( MAb ). Трансмембранная сериновая протеаза 2 ( TMPRSS2 )	Ронапреве, сотровимаб , бамланивимаб + этесевимаб. Нафамостат.
2	Слияние вирусных мембран и эндоцитоз		-
3	Копирование генома РНК	РНК- зависимая РНК- полимераза ( RdRP )	Аналоги нуклеозидов . Ограничители цепи: Ремдесивир. Смертельный мутагенез: фавипиравир и молнупиравир.
4	Вирусное созревание	Протеаза (3CL или основная протеаза ( Mpro )	PF-00835231, Паксловид
5	сборка		-
6	Высвобождение вирусных частиц		-

23. Противовирусные препараты будут иметь наибольший эффект (и наибольший потенциал для возникновения устойчивости) во время максимальной репликации вируса, которая при SARS-CoV-2 происходит на ранней стадии инфицирования.

24. У вирусов короткий цикл репликации, и в ходе одного заражения образуются миллиарды вирусных потомков. Это дает огромные возможности для случайного создания вариантов вируса из-за ошибок репликации (например, точечных мутаций, вставок, делеций или дупликаций). Кроме того, рекомбинация - отличительная черта этого рода, означающая, что участки генома легко обмениваются, что приводит к вставке или удалению участков РНК .

25. Устойчивость к противовирусным препаратам возникает спонтанно из-за присущих вариаций последовательности генома, возникающих из-за неточной репликации или рекомбинации. Когда присутствует противовирусный препарат, вирионы со случайной генетической изменчивостью, которая дает преимущество в выживаемости по сравнению с лекарством, подвергаются положительному селективному давлению. Риск резистентности увеличивается с увеличением числа инфекций и увеличением использования противовирусных препаратов.

26. Однако наличие мутаций устойчивости не обязательно имеет клинические последствия или последствия для общественного здравоохранения. Когда выбирается устойчивый вариант, вирусу иногда может приходиться дорого обойтись, что означает, что устойчивый вариант может быть отключен или в отсутствие лекарственного средства репликация может происходить медленнее, чем его неустойчивые аналоги. Следовательно, важно оценить клиническую значимость резистентных вирусов и общественное здравоохранение с помощью исследований in vitro, in vivo и клинических исследований.

27. Однако более низкая скорость репликации может впоследствии вызвать давление отбора дополнительных мутаций в различных последовательностях, которые восстанавливают приспособленность к устойчивому варианту.

28. Если устойчивые вирионы могут эффективно реплицироваться и передаваться от одного человека к другому, и если противовирусные препараты широко используются, давление отбора увеличивает количество устойчивых вариантов в популяции в целом.

29. Некоторые общие принципы устойчивости к противовирусным препаратам:

а. Вариативные и консервативные цели. Некоторые мишени противовирусных препаратов по своей природе более вариабельны, чем другие, либо потому, что сами мишени находятся под давлением отбора (например, гликопротеин Спайка находится под давлением иммунного отбора), либо существует ограниченная способность изменять мишень, не делая вирус нежизнеспособным. . Таким образом, разные противовирусные препараты могут иметь очень разную восприимчивость к развитию резистентности.

б. Субоптимальная дозировка или фармакокинетика приводят к концентрациям лекарственного средства, которые не могут полностью подавить репликацию, и / или означают, что концентрации падают ниже адекватного уровня между дозами. При высоких концентрациях лекарства предотвращается репликация всех вирусов, и отсутствует возможность случайного создания (а затем отбора) устойчивых вариантов. При очень малых дозах давление отбора также очень низкое, поэтому сопротивление маловероятно. Однако может быть золотая середина, когда вирус способен реплицироваться, а концентрация лекарства достаточна для оказания значительного селективного давления. Доступные в настоящее время ПППД имеют низкую эффективность по сравнению с теми, которые устойчиво эффективны в отношении других РНК.инфекции, означающие, что необходимо поддерживать более высокие концентрации, чего гораздо труднее достичь без непрактично высоких доз и / или токсичности. [Обратите внимание, что паксловид усилен ритонавиром, что может вызвать проблемы взаимодействия с лекарствами.]

c. Соблюдение режима лечения. Недостаточное соблюдение режима приема лекарства (например, невыполнение курса лечения) также увеличивает время, в течение которого вирус может реплицироваться в субоптимальных концентрациях лекарства, и, следовательно, риск резистентности.

d. Монотерапия против комбинированной терапии. Если лекарства используются в качестве монотерапии, потребуется всего одна мутация, чтобы появился устойчивый вариант. Когда используются комбинации лекарств, требуется, чтобы множественные мутации в разных областях вирусного генома возникли в унисон, чтобы одновременно придать устойчивость ко всем лекарствам в схеме. Если появляется резистентность к одному лекарству, другие лекарства подавляют его репликацию, и наоборот. Вероятность спонтанного возникновения нескольких ключевых мутаций в пределах одного вирусного генома случайно намного ниже, чем вероятность возникновения одной ключевой мутации. Таким образом, комбинированная терапия обеспечивает гораздо более высокий барьер для возникновения резистентности, чем монотерапия.

е. Кроме того, два препарата могут действовать синергетически, и поэтому комбинированная терапия может быть более клинически эффективной и в более низких дозах, чем требуется при монотерапии.

f. Для хронических вирусных инфекций резистентность к противовирусным препаратам является серьезной проблемой, и комбинированная терапия РНК- вирусов, вызывающих хронические и стойкие инфекции, включая ВИЧ и ВГС, является основанным на фактических данных лечением первой линии во всем мире для предотвращения появления резистентности.

г. Доказательства менее очевидны в отношении короткоживущих (острых) вирусных инфекций. Существуют неоднозначные данные о пользе комбинированной противовирусной терапии гриппа с точки зрения клинического исхода или появления резистентности. ^{[сноска
1]} Осельтамивир широко используется в качестве монотерапии при гриппе, и резистентность встречается редко и еще не установлена, в то время как противовирусные препараты амантадин в настоящее время больше не являются жизнеспособными из-за широко распространенной резистентности. Хотя аналоги нуклеозидов обычно не используются для лечения гриппа, исследования in vitro показывают, что устойчивость к фавипиравиру может быть отобрана, а мутации не требуют больших затрат на приспособленность или не требуют их вообще. ^{[сноска
2]}

час Комбинированная терапия может включать три разных подхода.

я. Небольшие молекулы, нацеленные на различные части пути репликации, например молнупиравир (аналог нуклеозидов) и паксловид (ингибитор протеазы).

II. Различные способы воздействия на разные части пути репликации, например, низкомолекулярные препараты (молнупиравир или паксловид) с моноклональными антителами (ронапреве, сотровимаб).

iii. Множество лекарств, нацеленных на одну и ту же часть пути репликации по-разному, например молнупиравир ( аналог пиримидинового нуклеозида) и ремдесивир ( аналог пуринового нуклеозида).

я. Длительная инфекция у людей с ослабленным иммунитетом.Люди с ослабленным иммунитетом склонны к длительной инфекции из-за их ограниченной способности контролировать репликацию вируса. В отсутствие эффективного противовирусного ответа хозяина сложнее контролировать репликацию вируса с помощью одних только противовирусных препаратов, и короткие курсы противовирусных препаратов могут быть остановлены до того, как вирус будет полностью уничтожен. Это может способствовать сопротивлению несколькими способами. (я). При продолжающейся репликации противовирусные препараты могут подвергаться длительному воздействию, что увеличивает возможности для создания и отбора устойчивых вариантов. (ii) Продолжительная репликация может также предоставить возможность для развития мутаций, которые компенсируют любую потерю пригодности устойчивых вирусов. (iii) Хотя вероятность одновременного приобретения двух мутаций, придающих устойчивость двум разным мишеням, очень мала, вероятность их последовательного получения намного выше (особенно для лекарств с очень разными фармакокинетическими периодами полураспада, таких как моноклональные препараты и небольшие молекулы). Следовательно, длительная репликация вируса также увеличивает шансы множественной лека

Лампехо Т. Грипп и устойчивость к противовирусным препаратам: обзор. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020; 39 (7): 1201–8. ↩
Голдхилл Д.Х., Те Велтуис А.Дж., Флетчер Р.А., Замбон М., Лакенби А., Барклай В.С. и др. Механизм устойчивости к фавипиравиру при гриппе. Proc Natl Acad Sci US A. 6 ноября 2018; 115 (45): 11613-11618. ↩
Лардер Б.А., Кемп С.Д. Множественные мутации обратной транскриптазы ВИЧ- 1 придают высокий уровень устойчивости к зидовудину (AZT). Наука. 1 декабря 1989 г .; 246 (4934): 1155-8. ↩
Келлэм П., Буше, Калифорния, Лардер, Б.А. Пятая мутация обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 способствует развитию высокой устойчивости к зидовудину, Proc Natl Acad Sci US A. 1992 Mar 1; 89 (5): 1934-8. ↩
Баучер Калифорния, О'Салливан Э, Малдер Дж. У., Рамаутарсинг К., Келлам П., Лардер Б. А., Кемпф Д. Д.. и другие. Упорядоченное появление мутаций устойчивости к зидовудину во время лечения 18 субъектов с вирусом иммунодефицита человека. J Infect Dis. 1992 Янв; 165 (1): 105-10. ↩
Робертс Н.А. Паттерны лекарственной устойчивости саквинавира и других ингибиторов протеиназы ВИЧ , AIDS, 1995 Dec; 9 Suppl 2: 27-S32. ↩
Молла А., Корнеева М., Гао К., Васаванонда С., Шиппер П.Дж. и др. Упорядоченное накопление мутаций в протеазе ВИЧ придает устойчивость к ритонавиру. Nat Med. 1996 июл; 2 (7): 760-6. ↩
Ганди С., Кляйн Дж., Робертсон А., Пенья-Эрнандес М.А., Лин М.Дж., Ройчоудхури П. и др. Возникновение de novo мутации устойчивости к ремдесивиру во время лечения стойкой инфекции SARS-CoV-2 у пациента с ослабленным иммунитетом: отчет о клиническом случае. medRxiv. 1 января 2021 г .; 2021.11.08.21266069. ↩
Мальси Дж., Велецки Л., Хайде Дж., Хеннигс А., Гил-Ибанез И., Стейн А. и др. Устойчивый ответ после лечения ремдесивиром и плазмой выздоравливающих у пациента с истощением B-клеток с затяжным COVID-19 . Clin Infect Dis an Off Publ Infect Dis Soc Am. 2020 окт 26; 6: ciaa1637. ↩
Хеллеберг М., Ниманн К.Ю., Моэструп К.С., Кирк О., Лебек А.М., Лейн С и др. Стойкий COVID-19 у пациента с ослабленным иммунитетом, временно реагирующего на два курса терапии ремдесивиром. J Infect Dis. 2020 Сен; 222 (7): 1103–7. ↩
Artese A, Svicher V, Costa G, Salpini R, Di Maio VC, Alkhatib M и др. Текущее состояние противовирусных препаратов и лекарств-мишеней для SARS CoV-2 и других патогенных коронавирусов человека. Обновление Drug Resist Rev Комментарий Antimicrob Anticancer Chemother. 2020 Декабрь; 53: 100721. ↩
Борас Б., Джонс Р.М., Ансон Б.Дж., Аренсон Д., Ашенбреннер Л., Баковски М.А. и др. Доклиническая характеристика внутривенного ингибитора протеазы коронавируса 3CL для потенциального лечения COVID19. Nat Commun. 2021; 12 (1): 6055. ↩
Abdelnabi R, Foo CS, Kaptein SJF, Zhang X, Do TND, Langendries L и др. Комбинированное лечение молнупиравиром и фавипиравиром приводит к усилению противовирусной эффективности на модели инфекции хомяка SARS-CoV-2 . EBioMedicine. 2021 г. 1 октября; 72. ↩
Даннинг Дж., Бэйли Дж. К., Цао Б., Хайден Ф. Г.. Противовирусные комбинации при тяжелом гриппе. Lancet Infect Dis. 2014 декабрь; 14 (12): 1259–70. ↩

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам для лечения COVID-19 в Великобритании Изменить название

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

Документы

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

Подробности

Brexit

eAlert: 27 января 2022 г. — Посадите свое будущее

Применяется в Англии

Документы

eAlert: 27 января 2022 г. — Посадите свое будущее

Подробности

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам для лечения COVID-19 в Великобритании Изменить название

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

Документы

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

NERVTAG: Устойчивость к противовирусным препаратам и использование противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения COVID-19, 8 декабря 2021 г.

Подробности

Связанный контент

Brexit

eAlert: 27 января 2022 г. — Посадите свое будущее

Применяется в Англии

Документы

eAlert: 27 января 2022 г. — Посадите свое будущее

Подробности

Связанный контент